醫(yī)療器械注冊(cè)共性問題答疑解惑

發(fā)布時(shí)間：2023-12-04 人氣：396 作者：

近日，國(guó)家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心（MDE）在中國(guó)醫(yī)藥報(bào)發(fā)布第六期和第七期《醫(yī)療器械注冊(cè)審評(píng)共性問題答疑解惑》共18個(gè)問題，現(xiàn)分享給各位醫(yī)療器械同行，供大家學(xué)習(xí)！

1、問：定量檢測(cè)體外診斷試劑產(chǎn)品說明書及技術(shù)要求中，對(duì)空白限、檢出限及定量限有何要求？

答：定量檢測(cè)體外診斷試劑對(duì)樣本濃度下限的檢出能力指標(biāo)包括空白限（LoB）、檢出限（LoD）及定量限（LoQ）。說明書“產(chǎn)品性能指標(biāo)”項(xiàng)下一般應(yīng)分別對(duì)LoB、LoD及LoQ的具體量值進(jìn)行描述，產(chǎn)品技術(shù)要求中的相關(guān)描述量值應(yīng)與說明書保持一致。

2、問：可吸收骨植入產(chǎn)品降解性能應(yīng)如何評(píng)價(jià)？

答：可吸收骨植入產(chǎn)品一般應(yīng)開展產(chǎn)品降解性能研究，在研究過程中應(yīng)關(guān)注與骨生長(zhǎng)的匹配情況。產(chǎn)品設(shè)計(jì)應(yīng)保證產(chǎn)品在降解初期能維持一段時(shí)間的初始穩(wěn)定性，對(duì)于需提供一定力學(xué)強(qiáng)度的產(chǎn)品，如可吸收界面螺釘，產(chǎn)品在降解初期應(yīng)具備一定的力學(xué)強(qiáng)度。因此在開展產(chǎn)品降解性能研究時(shí)，需關(guān)注產(chǎn)品的降解速率，結(jié)合臨床骨生長(zhǎng)所需的時(shí)間，評(píng)價(jià)產(chǎn)品在降解過程中的力學(xué)性能變化。應(yīng)確保產(chǎn)品降解初期的力學(xué)強(qiáng)度能夠滿足臨床需要，同時(shí)保證產(chǎn)品的降解速率匹配骨生長(zhǎng)的速率。建議申請(qǐng)人結(jié)合產(chǎn)品材料特性、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)及臨床預(yù)期用途進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，可通過文獻(xiàn)研究、同品種產(chǎn)品比對(duì)等方式提供相關(guān)支持性依據(jù)。

3、問：適用于單一血管部位的血管內(nèi)導(dǎo)管、導(dǎo)絲類產(chǎn)品在命名時(shí)需注意什么？

答：適用于單一血管部位的血管內(nèi)導(dǎo)管、導(dǎo)絲類產(chǎn)品建議在產(chǎn)品名稱中增加血管部位作為特征詞，例如冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張導(dǎo)管（冠脈球囊擴(kuò)張導(dǎo)管）、神經(jīng)血管導(dǎo)絲、外周血管微導(dǎo)管等。

4、問：丙型肝炎病毒核糖核酸測(cè)定試劑臨床試驗(yàn)中，對(duì)于不同型別覆蓋如何考慮？

答：HCV屬于黃病毒科，其基因組為單股正鏈RNA，易變異，目前可分為6個(gè)基因型，其中HCV1b和2a基因型在我國(guó)較為常見；6型主要見于南方地區(qū)。

相關(guān)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中應(yīng)盡可能納入不同型別的陽(yáng)性樣本（具體例數(shù)可參考丙肝相關(guān)指導(dǎo)原則要求），應(yīng)包含國(guó)內(nèi)流行的主要型別。對(duì)于在國(guó)內(nèi)罕見的4、5型，在臨床前包容性研究進(jìn)行了充分驗(yàn)證的前提下，臨床試驗(yàn)中不再要求進(jìn)行血清盤等樣本的評(píng)價(jià)。說明書應(yīng)在檢驗(yàn)方法的局限性中說明“因樣本量有限，該產(chǎn)品針對(duì)4、5型的檢測(cè)性能尚無充分臨床評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)支持”。

5、問：針對(duì)腎功能衰竭患者的血液凈化產(chǎn)品，生物學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)如何考慮？

答：參照現(xiàn)行GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)，總體生物學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)考慮制造所用材料；預(yù)期的添加劑、工藝污染物和殘留物；可瀝濾物質(zhì)；降解產(chǎn)物（如適用）；其他組件及其在最終產(chǎn)品中的相互作用；最終產(chǎn)品的性能與特點(diǎn)；最終產(chǎn)品的物理特性，包括但不限于多孔性、顆粒大小、性狀和表面形態(tài)。同時(shí)，根據(jù)血液凈化產(chǎn)品臨床預(yù)期用途，產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)考慮累計(jì)作用時(shí)間，按照外部接入器械與循環(huán)血液持久接觸要求進(jìn)行。如果產(chǎn)品采用全新材料，或可能含有致癌性、致突變性和/或生殖毒性物質(zhì)，還建議在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定中考慮相關(guān)終點(diǎn)。

6、問：和影像設(shè)備一起申報(bào)的無源附件，產(chǎn)品技術(shù)要求如何制定相關(guān)要求？

答：需在產(chǎn)品配置表中明確最大負(fù)載（有支撐作用的）、與系統(tǒng)的連接方式（如適用）、衰減當(dāng)量等。性能指標(biāo)可根據(jù)附件具體情況制定，如最大負(fù)載、衰減當(dāng)量等要求。

7、問：血液透析濃縮物的A劑是否可以按成分分別包裝？

答：血液透析濃縮物通常由A劑和B劑組成，A劑通常為醋酸鹽或酸性的混合物。按成分分別包裝增加了臨床使用操作步驟和未按預(yù)期比例混合的風(fēng)險(xiǎn)。因此，A劑不宜按成分分別包裝。

8、問：常規(guī)超高分子量聚乙烯單髁膝關(guān)節(jié)假體的襯墊厚度是否必須至少6mm？

答：原則上常規(guī)超高分子量聚乙烯材料制成的單髁膝關(guān)節(jié)襯墊在配合脛骨托部件使用時(shí)，其承受負(fù)載部位的厚度應(yīng)至少6mm。若產(chǎn)品設(shè)計(jì)不能滿足該厚度，應(yīng)提供產(chǎn)品設(shè)計(jì)依據(jù)和合理理由，并證明該設(shè)計(jì)能夠保證產(chǎn)品滿足臨床安全有效性，提供相應(yīng)的支持性依據(jù)。若與已上市同品種產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，應(yīng)提供申報(bào)產(chǎn)品與已上市同品種產(chǎn)品在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、關(guān)鍵尺寸及力學(xué)性能等方面的對(duì)比，并結(jié)合已上市同品種產(chǎn)品的臨床應(yīng)用情況，進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)?？赏ㄟ^檢索同品種產(chǎn)品的臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、不良事件數(shù)據(jù)等方式提供相關(guān)支持性證據(jù)。

9、問：神經(jīng)和心血管介入導(dǎo)管類產(chǎn)品導(dǎo)管座如何進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)？

答：快速交換型（Rx）球囊擴(kuò)張導(dǎo)管產(chǎn)品導(dǎo)管座不與人體接觸，不需要進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。

同軸整體交換型（OTW）球囊擴(kuò)張導(dǎo)管、其他通路類導(dǎo)管產(chǎn)品導(dǎo)管座一般會(huì)與血液間接接觸，該類產(chǎn)品生物學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)包括與血液間接接觸的導(dǎo)管座。生物學(xué)試驗(yàn)取樣時(shí)可同時(shí)包含導(dǎo)管座的內(nèi)外表面。

10、問：一次性使用內(nèi)窺鏡注射針，如何開展與內(nèi)窺鏡配合使用的配合性能研究？

答：建議模擬臨床使用，對(duì)內(nèi)窺鏡注射針配合使用內(nèi)窺鏡（或內(nèi)鏡模擬鉗道，模擬鉗道應(yīng)提供設(shè)計(jì)依據(jù)信息，以證明其符合臨床實(shí)際）能自由進(jìn)出，無明顯阻力、卡塞、扭曲現(xiàn)象，各部件操作靈活并符合使用要求，多次出針及收針均正常順暢，連接部位無斷裂、脫離等方面進(jìn)行研究。

11、問：如何填寫體外診斷試劑說明書【主要組成成分】項(xiàng)下“需要但未提供的物品”注冊(cè)證號(hào)/備案號(hào)/貨號(hào)？

答：體外診斷試劑說明書【主要組成成分】項(xiàng)下“需要但未提供的物品”，應(yīng)列明檢測(cè)所需但未包含在該試劑盒中的試劑名稱。如試劑已取得注冊(cè)證號(hào)/備案號(hào)，需注明“注冊(cè)證號(hào)/備案號(hào)及貨號(hào)”；如試劑正處于注冊(cè)/備案階段，需注明“貨號(hào)及注冊(cè)證號(hào)：（留空）/備案號(hào)：（留空）”，并在完成注冊(cè)/備案后由注冊(cè)人/備案人自行添加具體文號(hào)。

12、問：輸液管路與高壓造影管路在產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成類似、材料相同的情況下，是否可以列入同一注冊(cè)單元？

答：臨床輸液和高壓造影劑輸注是兩種不同適用范圍，建議區(qū)分不同注冊(cè)單元申報(bào)。

13、問：對(duì)于常規(guī)超高分子量聚乙烯材料骨科植入產(chǎn)品，YY/T?0772.3中的加速老化試驗(yàn)和產(chǎn)品穩(wěn)定性研究中的加速老化試驗(yàn)，能否相互替代？

答：對(duì)于常規(guī)超高分子量聚乙烯骨科植入產(chǎn)品，申請(qǐng)人應(yīng)在研究資料中參照YY/T 0772.3、YY/T 0772.4、YY/T 0772.5標(biāo)準(zhǔn)中的方法，對(duì)常規(guī)超高分子量聚乙烯材料的穩(wěn)定性（如老化前后的氧化指數(shù)、力學(xué)性能）及形態(tài)學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)。上述方法不能模擬出試驗(yàn)條件與產(chǎn)品實(shí)時(shí)儲(chǔ)存老化之間的關(guān)系，因此不能等同于產(chǎn)品穩(wěn)定性研究。

產(chǎn)品穩(wěn)定性研究中的加速老化試驗(yàn)的試驗(yàn)條件是通過假設(shè)材料變質(zhì)所涉及的化學(xué)反應(yīng)遵循阿列紐斯函數(shù)，可推斷產(chǎn)品在正常儲(chǔ)存條件下材料老化情況。因此，產(chǎn)品的穩(wěn)定性（包括貨架有效期）研究應(yīng)參照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》，提交產(chǎn)品實(shí)時(shí)穩(wěn)定性或加速穩(wěn)定性研究資料。

14、問：體外診斷試劑增加適用機(jī)型變更注冊(cè)中，如在新增機(jī)型上試劑或樣本的加樣量發(fā)生變化，是否需要提交臨床評(píng)價(jià)資料？

答：體外診斷試劑在組成成分、生產(chǎn)工藝和預(yù)期用途無變化的情況下，申請(qǐng)?jiān)黾舆m用機(jī)型，如在新增機(jī)型上試劑和樣本加樣量均無變化，或雖有變化但最終反應(yīng)體系中試劑、樣本加樣量比例不變，一般無須提交相關(guān)臨床評(píng)價(jià)資料；如在新增機(jī)型上最終反應(yīng)體系的試劑、樣本的加樣量比例發(fā)生變化，則變更注冊(cè)時(shí)應(yīng)針對(duì)此項(xiàng)變化內(nèi)容提交相應(yīng)臨床評(píng)價(jià)資料。

15、問：如何開展一次性使用腹部穿刺器生物相容性評(píng)價(jià)？

答：應(yīng)按GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行評(píng)價(jià)。一次性使用腹部穿刺器為外部接入器械，與人體接觸部位為組織，接觸時(shí)間為不大于24小時(shí)的短期接觸，評(píng)價(jià)項(xiàng)目至少應(yīng)包括細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、皮內(nèi)反應(yīng)。

16、問：如何開展檸檬酸消毒液對(duì)血液透析設(shè)備消毒效果及相容性的研究？

答：應(yīng)提供主要有效成分最低濃度、最短作用時(shí)間、最低作用溫度等最不利條件下，消毒血液透析設(shè)備程序的確認(rèn)依據(jù)和消毒效果驗(yàn)證資料。至少應(yīng)包括模擬現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)時(shí)，對(duì)枯草桿菌黑色變種芽孢殺滅對(duì)數(shù)值≥3.00。提供臨床使用條件下（作用時(shí)間、使用溫度等），對(duì)血液透析設(shè)備使用性能影響的研究資料，包括消毒液與血液透析機(jī)上各部件及配件的相互影響（如溫度或電導(dǎo)電極、流量監(jiān)測(cè)裝置等，是否會(huì)有影響），以及長(zhǎng)期使用后對(duì)透析設(shè)備組件及管路的腐蝕性等。此外，還應(yīng)對(duì)使用次數(shù)提供研究依據(jù)及合理解釋。

17、問：牙科粘接劑粘接效果應(yīng)如何評(píng)價(jià)？

答：粘接是在粘接界面處發(fā)生的復(fù)雜的物理、化學(xué)過程，一般可通過粘接強(qiáng)度、粘接耐久性、與牙本質(zhì)粘接間隙測(cè)量、微滲漏研究等多種方式評(píng)價(jià)、驗(yàn)證牙科粘接劑粘接效果。在進(jìn)行上述研究時(shí)，需考慮粘接系統(tǒng)的粘接界面情況，結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用途、實(shí)際應(yīng)用情況、臨床應(yīng)用技術(shù)，按照說明書制樣要求，開展對(duì)粘接劑與不同牙齒硬組織（牙釉質(zhì)、牙本質(zhì)）及不同屬性材料（金屬、樹脂、陶瓷等）的充填材料/修復(fù)體間的粘接性能及粘接耐久性研究、微滲漏研究，不同充填材料填充后間隙測(cè)量研究。對(duì)于粘接效果評(píng)價(jià)指標(biāo)，可采用在同一試驗(yàn)條件下與同類上市產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比的方式，論述結(jié)果的可接受性。

18、問：牙科脫敏劑的脫敏效果應(yīng)如何評(píng)價(jià)？

答：牙科脫敏劑為《醫(yī)療器械分類目錄》（2017版）中17-10-03脫敏劑產(chǎn)品。對(duì)于物理堵塞類牙科脫敏劑產(chǎn)品的脫敏效果，可使用牙本質(zhì)小管封堵效果研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。目前主要有兩種體外測(cè)試方法評(píng)價(jià)其封堵效果。

一是牙本質(zhì)通透性測(cè)試法。該方法通過測(cè)量牙本質(zhì)片經(jīng)試驗(yàn)樣品處理前后的通透值，得到經(jīng)試驗(yàn)樣品處理后的牙本質(zhì)片相對(duì)通透值。

二是掃描電鏡觀察法。該方法通過掃描電鏡觀察并記錄牙本質(zhì)片經(jīng)試驗(yàn)樣品處理后的未被封堵牙本質(zhì)小管數(shù)，同時(shí)記錄對(duì)照組牙本質(zhì)片管口開放的牙本質(zhì)小管數(shù)，經(jīng)計(jì)算得到牙本質(zhì)小管堵塞率，以評(píng)價(jià)脫敏效果。

對(duì)于需要較長(zhǎng)時(shí)間使用的脫敏劑，還應(yīng)考慮其作用頻次。關(guān)于牙本質(zhì)片相對(duì)通透值或牙本質(zhì)小管堵塞率的接受限值，需論述其確定依據(jù)，對(duì)可接受性進(jìn)行評(píng)價(jià)，說明能否達(dá)到預(yù)期臨床效果。對(duì)于需與活體牙牙本質(zhì)小管液內(nèi)膠原蛋白產(chǎn)生反應(yīng)的牙本質(zhì)脫敏材料（如戊二醛類），以及非堵塞型牙本質(zhì)脫敏材料（如降低牙髓神經(jīng)敏感性的鉀離子類），需結(jié)合產(chǎn)品發(fā)揮作用的方式，考慮其他方法論證產(chǎn)品的脫敏效果。

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